研究亮點

（1）CIP發生在由無血清化學混合物和2iL介導的兩個階段。

（2）CIP過程中基于ATAC-seq的染色質動力學與傳統的OSK重編程不同。

（3）CIP過程中的染色質動力學突出了GATAs、SOXs和FOXs的作用。

（4）BrdU在染色質重建時發揮了關鍵作用。

研究摘要

    盡管具有令人興奮的潛力，但是目前化學小分子誘導的多能性（chemical induction of pluripotency，CIP）效率仍然很低，相關的機制也了解甚少。本研究開發了一種高效的兩步法CIP方案，該方案不含血清，且無需再次接種（圖1）；此外，通過使用高通量測序對易接近轉座酶核染色質區域進行分析（ATAC-seq技術），本研究對CIP過程中的相關染色質動力學（chromatin accessibility dynamics，CADs）進行了研究（圖2）。CIP過程將體細胞基因組重建為中間態后，在2iL（CHIR99021+PD0325901+LIF）的介導下，重新關閉之前已打開的基因位點，逐步打開OCT / SOX / KLF家族基序的基因位點，從而獲得多能性。溴脫氧尿苷（Bromodeoxyuridine，BrdU）是CIP過程中的關鍵因子，它負責關閉和打開關鍵基因位點，包括阻止富含AP1家族基序的基因位點的打開，以及促進富含SOX/ KLF / GATA基序的基因位點的打開（圖3）。這些CAD變化明顯不同于Yamanaka因子驅動的重編程。該研究將進一步加深人們對基于小分子的重編程機制以及與細胞命運決策相關的核結構重組機制的認識。

圖1 從小鼠胚胎成纖維細胞獲得化學小分子誘導的多能干細胞

圖2 CIP過程中的染色質動力學

圖3 BrdU調控CIP過程中的染色質結構

參考文獻：Chromatin Accessibility Dynamics during Chemical Induction of Pluripotency. Cell Stem Cell. 2018, 22: 529–542.