研究亮點

（1）由于NK細胞與靶細胞結合能力的減弱以及NK細胞極化的減少，PIK3CD基因發生功能獲得性突變的患者NK細胞毒性功能受損；

（2）伴隨著CD16，CD122和CD127表達減少以及NKG2A表達增加，PIK3CD基因發生功能獲得性突變的患者NK細胞分布數量下降；

（3）雷帕霉素治療可部分恢復NK細胞功能性缺陷。

 

研究摘要

        PI3K110基因的功能獲得性突變導致淋巴結病、淋巴樣增生、EB病毒（EBV）和巨細胞病毒（CMV）血癥以及竇肺感染。已知NK細胞可控制EBV和CMV病毒感染，這促使研究人員研究PI3K1D突變對NK細胞亞群和細胞毒功能的影響。研究人員用全外顯子或靶向測序鑒定患者突變，通過流式細胞術、標準Cr⁵¹細胞毒性試驗和定量共焦顯微鏡進行NK細胞表型和功能分析。研究結果顯示：PI3K110δ突變導致NK細胞表型改變（圖1）和細胞毒性功能障礙（圖2）。NK細胞與靶細胞結合能力減弱以及對靶細胞殺傷活化能力的減弱（圖3）導致NK細胞毒性功能障礙。三例患者接受雷帕霉素治療后，這些受損的NK細胞功能得到部分恢復（圖4）。該研究描述了由于PI3K110δ突變導致的新型NK細胞功能缺陷，這可能是這些患者發生嚴重病毒血癥的原因。雷帕霉素治療部分恢復了NK細胞功能，為其在該疾病中的應用提供了進一步的理論基礎。

       

圖1 來自患者和健康供體的NK細胞表型分析

 

 

圖2 PI3K110δ突變導致NK細胞細胞毒性功能受損

注：Control：健康供者；E525K：PI3K110δ E525K患者；E1021K：PI3K110δ E1021K患者；N343K：PI3K110δ N334K患者。

 

 

圖3 PI3K110δ患者的NK細胞聚合體形成、ERK磷酸化和效應細胞極化功能減弱

 

 

圖4 PI3K110δ患者進行雷帕霉素治療后NK細胞功能獲得部分恢復

 

參考文獻：Mutations in PI3K110δ cause impaired natural killer cell function partially rescued by rapamycin. Journal of allergy and clinical immunology (2018), doi: 10.1016/j.jaci.2017.11.042.