研究亮點

l由CD8⁺ T細胞產生的IFN-γ刺激腫瘤再生細胞釋放犬尿氨酸（Kyn）；

lKyn被轉移到CD8⁺ T細胞中；

lKyn激活芳香烴受體（AhR）后上調CD8⁺ T細胞PD-1的表達；

lTCR信號通路通過上調Kyn轉運蛋白促進Kyn-AhR信號通路激活。

 

研究摘要

腫瘤再生細胞（Tumor-Repopulating Cell，TRCs）也被稱作腫瘤干細胞，是腫瘤發生的種子細胞，也是腫瘤耐藥的根本原因。此外，盡管以PD-1為靶點的免疫檢查點抑制劑在腫瘤臨床治療中取得了較大的成功，但腫瘤浸潤性T細胞中PD-1的上調機制尚不清楚。

本研究顯示，通過跨細胞信號通路（Kyn-AhR），TRCs可促進CD8⁺ T細胞中PD-1的表達。由CD8⁺ T細胞產生的IFN-γ刺激TRCs產生大量Kyn并釋放（圖1），通過轉運蛋白SLC7A8和PAT4轉移到鄰近的CD8⁺ T細胞中。CD8⁺ T細胞中的Kyn可誘導激活AhR從而上調PD-1的表達（圖2）。該Kyn-AhR途徑在荷瘤小鼠和癌癥患者中均得到證實，阻斷該通路可增強過繼性T細胞療法的抗腫瘤功效。該研究發現的PD-1上調機制將為腫瘤免疫治療策略提供一種新的思路。

 

圖1 CD8⁺ T細胞產生的IFN-γ刺激TRCs產生大量Kyn

 

 

圖2 Kyn可誘導激活AhR，上調PD-1的表達

 

參考文獻：Tumor-Repopulating Cells Induce PD-1 Expression in CD8⁺ T Cells by Transferring Kynurenine and AhR Activation. 2018,Cancer Cell 33, 480–494. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.02.005