研究摘要：

體細胞的衰老可阻礙其重編程過程，但這方面的機制目前尚不明確。本研究發現，來自高齡老鼠的成纖維細胞表達更高水平的Zeb2（圖1），該轉錄因子能激活上皮間質轉化。Zeb2蛋白的合成由一個名為Zeb2-NAT的天然反義轉錄物所控制。研究表明，用靶向Zeb2-NAT的特異性LNA Gapmers（一類能高效抑制mRNA和lncRNA功能的反義核苷酸）轉染成纖維細胞可引起Zeb2-NAT轉錄產物和Zeb2蛋白的顯著下調（圖2），同時能提高老化成纖維細胞重編程為多能干細胞的效率（圖3）。進一步研究顯示，Zeb2-NAT的表達最早是由胚胎干（ES）細胞中的分化刺激物所激活。通過敲除Zeb2-NAT基因，我們能夠更穩定地維持ES細胞的多能性狀態（圖4）。綜上所述，該研究鑒定出了一個與Zeb2基因座重疊并反義的長鏈非編碼RNA，未來可作為機體返老還童的研究靶點。
 

圖1 不同年齡老鼠體內成纖維細胞Zeb2-NAT RNA水平的檢測



圖2 特異性LNAGapmers轉染成纖維細胞后Zeb2-NAT RNA（a）、Zeb2 RNA（b）
以及Zeb2蛋白（c）的檢測



圖3 特異性LNAGapmers分別轉染成年鼠（a）和老年鼠（b）成纖維細胞后重編程效率的檢測

圖4 敲除Zeb2-NAT基因后ES細胞的多能性檢測

 

參考文獻：Silencing of the lncRNA Zeb2-NAT facilitates reprogramming of aged fibroblasts and safeguards stem cell pluripotency, Nature Communications, (2018) 9:94. DOI: 10.1038/s41467-017-01921-6