對自身抗原的耐受性可阻礙免疫系統對癌癥的清除。本研究使用合成的嵌合抗原受體（CARs）來克服慢性淋巴細胞白血?。?/span>CLL）患者的免疫耐受，從而介導抗腫瘤反應。該治療可緩解其中一組受試者的病情，但大多數患者沒有反應。目前臨床上尚未對患者來源的CAR-T細胞進行綜合評估，以明確治療成功和失敗的機制。

在本研究中，研究人員通過基因組分析、表型分析和功能評估，以確定CAR-T抗腫瘤免疫反應的決定因素。轉錄組學分析顯示，來自完全響應的CLL患者的CAR-T細胞富含記憶相關基因，包括IL-6/STAT3信號分子；而來自無響應的CLL患者的CAR-T細胞內參與效應細胞分化、糖酵解、衰竭和凋亡的信號分子的表達上調（圖1）。疾病的持續緩解與CD27⁺CD45RO^-CD8⁺T細胞數量升高有關，并且這些淋巴細胞具有記憶性細胞特征。來自患者的高性能T細胞可產生STAT3相關的細胞因子，血清中IL-6與CAR-T細胞擴增相關。IL-6/STAT3信號通路的阻斷抑制了CAR-T細胞的增殖能力（圖2）。此外，表達高水平IL-6受體的CD27⁺PD-1^-CD8⁺CAR-T細胞與抗腫瘤反應直接相關，可控制腫瘤的進展（圖3）。本研究揭示了CAR-T細胞生物學的新特征，可用于治療前檢測其生物標志物以預測抗腫瘤療效。

 

圖1 完全響應（CR）和無響應（NR）CLL患者來源的CAR-T細胞轉錄組學分析結果

 

圖2 CAR-T細胞增殖能力、活化潛能和IL-6/STAT3信號通路決定了治療是否有響應

 

圖3 CD27⁺PD-1^-CD8⁺CAR-T細胞群與抗腫瘤療效直接相關

 

參考文獻：Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 2018 Apr 30. doi: 10.1038/s41591-018-0010-1